细胞基因治疗市场火热，临床应用及质控仍面临挑战

21世纪经济报道 见习记者 林昀肖 北京报道 “细胞基因治疗近年来发展迅速，成为国际科技竞争的未来焦点，这一新型治疗模式在行业整体遇冷中逆流而上，在资本寒冬下仍有很高热潮。与普通治疗相比，细胞治疗疗效显著提高，且拥有优先审评、加速审评、附条件审评等一系列支持。” 在近日举行的2023中关村论坛平行论坛“未来产业创新发展论坛”中，中国国家癌症中心、中国医学科学院肿瘤医院副院长李宁向21世纪经济报道等媒体表示。

在细胞基因治疗的商业化方面，华泰联合证券董事总经理高元在论坛上向21世纪经济报道等媒体表示，全球细胞与基因治疗市场在快速扩容，中国市场也方兴未艾，2025年可达到178亿万的市场规模，整体市场正处于高速发展中。

但同时，细胞治疗在临床应用中仍存在隐忧，李宁指出，首先，细胞治疗虽然疗效较好，但风险也较大；其次，细胞治疗也面临市场饱和的潜在可能，与PD-1/PDL1一样，从创新到最后上市也将面临梯度淘汰；同时，细胞治疗的售价昂贵，使目前医保难以覆盖，临床上可负担患者群体有限；此外，细胞治疗可开展医疗机构也存在局限。

在近日举行的第七届高瓴HCare全球健康产业峰会细胞与基因治疗前沿论坛中，北京大学第三医院血液科主任景红梅介绍，在研发最为火热的CAR-T领域，其治疗目前仍存在安全性、疗效和制备成功率的问题，在临床治疗中发现，并非所有患者都能成功制备出CAR-T。此外，对于终末期时疾病进展非常快的患者，如何介入CAR-T治疗的时机能够给患者带来最大获益，仍需进一步探讨。

李宁指出，细胞治疗是一个“活的”药物，其参考维度、疗效相关维度和制备维度非常多，因此很难做到出厂时均一化和均质化，一直以来质控都是最大难题。在标准质控中，需要做到全程质控，进行密闭独立生产、密闭运输，以及进院质量放行检测，且做到全程药效保障。“目前，在给药途径、制备途径和原料方面未实现标准化，很难达到实践中的预期效果，在临床应用中就会存在问题，仍需各方面给予足够重视。”

资本寒冬下CGT市场依旧火热

在肿瘤治疗领域，李宁介绍，基因细胞治疗在近两三年发展迅速，也成为整个国际领域科技竞争的未来焦点，全球在研肿瘤治疗细胞药物已有2756种，其中CAR-T数量最多， TCRT、NKT、TILs、NK等一系列细胞研发也在同时进行。“不同领域、不同细胞都在进行相关研究，达到每年36%的增长率。其中，中国的创新非常有价值，在这条赛道中，我国在基础研发方面并不落后，众多科学家和企业家都有很好建树。”

在上述高瓴HCare全球健康产业峰会中，中国医学科学院血液病医院血液学研究所副所院长张磊介绍，基因治疗的主要模式分为两种，基因载体和细胞治疗，除CAR-T等细胞治疗为，目前，很多基因治疗通过病毒载体进行，即AAV病毒，可以将正确的基因带入细胞。AAV病毒可以对神经心脏和血液肝脏产生侵蚀性，把特定靶机转到特定位置，可以治疗多种疾病，因此其靶向性最强。

“目前，AAV基因治疗在国内处于高增长状态，拥有未被满足的需求，未来AAV基因治疗不仅针对遗传病，例如阿尔茨海默、帕金森等也是将要开发的领域，一旦将上述疾病通过基因治疗解决，其市场规模将大幅扩大，未来发展有目共睹。” 张磊分析称。

据介绍，全球CGT整体市场规模将在2025年达到305.4亿美元，相比于2020年，每年复合增长率达到71%。中国的CGT市场规模在2025年也会达到25.9亿美元，年复合增长率更是高达276%。

高元介绍，中国和全球的整个细胞与基因治疗市场在快速扩容，中国市场也方兴未艾，同时，全球大概有超过2300项CGT在研发和临床进行中，中国有超过600多项在临床当中，整体市场正处于一个高速发展过程中。“虽然与美国相比，中国整体临床进展还在早期阶段，但可以看出，中国的追赶速度非常快，已出现金斯瑞、传奇生物等全球领先企业，所以未来长期看好。。

高元也表示，目前CGT领域也是中国生物医药领域中最热门的投资领域，特别在一级市场资本的融资。在生物医药行业，2022年是资本相对的寒冬，整体融资规模从2000多亿下降到1000多亿，但基因与细胞治疗领域仍在持续上升，在2022年获得170多亿的私募一级市场融资，占到整体创新药行业超过三分之一。同时，在细胞治疗、基因治疗、干细胞方面，无论在融资数量及金额中都保持领先。

对此，李宁表示，细胞治疗具有独特优势，在血液肿瘤中，与普通治疗相比，细胞治疗疗效显著提高，且细胞治疗目前拥有优先审评、加速审评、附条件审评等一系列支持，很多药物在通过II期临床试验后上市，大幅缩短研发时间。

光大证券指出，与传统小分子、大分子药物相比，CGT药物靶向生物遗传信息传递的上游，理论上可以治疗一切因蛋白质异常引发的疾病。通过对基因进行修复治疗，其适应症范围广阔，并具有一针治愈、从根解决的特性。CGT药物单价高、疗效好，且受益于上游审批加速、下游保险支持，正在进入商业化放量的黄金时代。

临床应用仍存在隐忧

但与此同时，细胞治疗在临床应用中仍存在隐忧，李宁指出，首先，细胞治疗虽然疗效较好，但风险大，CNS时而可控时而不可控，有时CNS结果直接与疗效相关。“细胞治疗一旦出现细胞因子反应，能否成功救治和处理，对临床端水平有很大挑战。临床医生和患者是否愿意承担该风险，同样需要考虑。此外，细胞治疗还面临复杂的工艺和管理流程。”

其次，细胞治疗还面临市场饱和的潜在可能。李宁介绍，至今，共有1135种PD-1/PDL1为首的免疫检查点抑制剂药物在研，而仅有20余种获批，同样，在细胞治疗领域，从创新到最后上市，也将面临梯度淘汰。“T细胞治疗、基因治疗是一项靶向、精准的治疗，也是一项个体化治疗，某种程度上而言都是个体化技术。因此，在研发设计之初，就应采取差异化方式，找到适合自身的突破性道路，针对未被满足的临床需求。”

同时，细胞治疗的售价昂贵，李宁表示，细胞质量技术革新，相当于定制化高端服务，昂贵的售价也使目前医保难以覆盖，该类治疗临床上可负担患者群体有限。因此，需要集约化、个体化，更加优化生产，降低费用，使广大患者能够负担。

张磊也指出，目前，市场中已经获得AVV基因治疗的产品有6款，价格都是非常昂贵，全球最昂贵的血液病B基因治疗于去年11月在FDA批准上市，价格为350万美元，成为全球第一昂贵的治疗药物。“目前认为世界上最贵的10种药品都为基因或细胞治疗药物，说明其各方面的人力、研发和生产成本都十分昂贵，这也是科学家和医生所面临的重要问题。”

除售价昂贵使患者难以负担为，细胞治疗可开展医疗机构也存在局限。李宁指出，细胞治疗的应用场景和应用数量并没有明显提高，是由于对细胞治疗和基因治疗整体而言，需要一系列学术性的采集和应用操作，例如在美国，并非所有医院都可以进行细胞治疗，只有经过认证的大型中心才可以进行，使受众面临较大限制。

“不同医疗机构、不同医生使用细胞治疗有相关资质认定要求，而目前细胞治疗上市后，进院较为困难，这需要整个社会体系创建一套细胞治疗和基因治疗的一系列规范和认知，才能协作进行好。”李宁强调。

对于细胞基因治疗中研发最为火热的CAR-T领域，景红梅介绍，CAR-T治疗目前仍存在安全性、疗效和制备成功率的问题，在临床治疗中发现，并非所有患者都能成功制备出CAR-T，由于患者此前接受多线治疗后没有足够好的T细胞，无法成功制备。此外，还有些患者处于终末期阶段，疾病进展非常快，在做CAR-T阶段时，细胞制备出来后难以选择时机，因此，在哪个时间点介入CAR-T治疗能够给患者带来最大的获益，是最重要的问题。

临床应用关键在于质控

细胞治疗研发与其他药物研发的关键点有很大差别。李宁指出，细胞治疗是一个“活的”药物，其参考维度、疗效相关维度和制备维度非常多。而相比之下，小分子药物可能只需要考虑药物剂量一个维度，即给药剂量和间隔时间，临床应用相对简单。

“在细胞治疗研发中，无论何种制剂、其中活性、CAR-T装备效率和载体，以及细胞构建等一系列方法，很难做到出厂时的均一化和均质化，有很多影响疗效和副作用的因素。因此，在研发过程中需与临床充分结合，选择一个最优解。” 李宁分析称，“因此，质控一直以来是最大难题，由于技术过于先进，对CDE的科学家而言，不但要了解新技术，还要通过个性化技术整理出体系化规范，十分困难。”

关于细胞治疗的标准质控，李宁表示，需要进行全程质控，首先要进行密闭独立生产，包括质粒、病毒和细胞，这涉及细胞培养时应如何选择血清等相关物料，以及过程产品及终产品外来微生物检测与残余病毒检测要求的问题；其次，是密闭运输，其中涉及气相液氨罐或液相液氨的选择，以及什么是最合理灌装方式的问题；此外，还需进行进院质量放行检测，该方面则涉及医院是否给予院内检测，以及若检测结果与申办方提供报告不一致怎么办的问题。

除全程质控外，李宁也指出，质控的核心问题还包括全程药效保障，细节决定成败，冻存细胞复苏的细节包括温度、速度和工序，决定最后输注产品的活性，这就涉及如何保证医院端具有完成相应工序的能力的问题。

如何开展好临床试验？李宁表示，取样过程非常重要，对医院端的原料而言，原料把控是十分重要的过程。根据在《新英格兰》发表的第一篇肿瘤浸润性淋巴细胞确证性临床试验，由来自荷兰和丹麦的两个研究中心进行，李宁介绍，该临床试验将实验室和工厂设在医院内部，而且在方案设计中，首次出现医院分层，将医院作为一项重要的分层标准进行评估，是一个很大的进步。“医生治疗的差别往往比药物间差距大。目前，药物方面实现标准化，但给药途径、制备途径和原料方面未实现标准化，因此很难达到实践中的预期效果，在临床应用中就会存在问题，仍需各方面给予足够重视。”