21CC｜晚期胃癌精准治疗取得进展，临床研发如何满足患者新需求？

21世纪经济报道记者 林昀肖 北京报道“作为一种高度异质性的恶性肿瘤，传统疗法对晚期胃癌治疗效果不佳，而精准治疗或许可以成为改善晚期胃癌患者生存预后的破局之法。随着靶点检测的不断应用普及，生物标志物指导的精准靶向治疗临床试验也在积极开展。除HER2靶点外，针对Claudin18.2、FGFR、VEGFR等新型靶点药物作为治疗胃癌的靶向疗法，临床疗效逐步显现。”关于晚期胃癌治疗，近日，安斯泰来大中华区代理总经理裴洪在接受21世纪经济报道记者采访时介绍。

在胃癌患者中，Claudin18.2阳性患者多为年轻人群，且腹膜转移患者多、弥漫型患者多，治疗较为困难。2023年8月1日，安斯泰来宣布，中国国家药品监督管理局药品评审中心(CDE)已受理Zolbetuximab的生物制品上市许可申请(BLA)。Zolbetuximab是一种针对Claudin 18.2的在研单克隆抗体，裴洪表示，GLOW研究验证了Zolbetuximab一线治疗的成功，PFS和OS显著延长，为胃癌治疗增添了信心。同时，国内也已开展TST001(Claudin18.2单抗)联合化疗在一线治疗中的有效性和安全性研究，并向新型ADC药物、靶免结合治疗等方向展开了进一步探索。

布局晚期胃癌治疗的同时，在新药研发的策略方面，裴洪介绍，安斯泰来的研发策略为“焦点领域”，通过聚焦生理机制和治疗手段，确定持续研发新药的机会，以解决未满足的医疗需求。此外，在药物研发过程中，面对患者对创新药的新需求，裴洪表示，安斯泰来遵循“以患者为中心的药物开发方法”，并强调交付的作用，在药物开发工作完成后，将确保工作的持续，在新药开发并获得批准后，接下来必须专注于照顾患者。

裴洪 安斯泰来大中华区代理总经理

胃癌新型靶点疗效逐步显现

胃癌是全球第五高发肿瘤，在中国，胃癌在所有癌症发病率中位列第三，而在全世界胃癌新发病例中，中国患者几乎占据一半。有数据显示，2020年中国新确诊胃癌病例超478,000例，死亡病例超373,000例。裴洪指出，由于早期胃癌的症状往往与更常见的胃良性疾病重叠，胃癌往往在晚期或转移阶段，即癌细胞从肿瘤原发部位扩散到身体其他组织或器官后，才被诊断出来，而转移性胃癌患者的五年相对生存率仅为6.6%，中国在胃癌领域存在巨大未满足的治疗需求。

在晚期胃癌的治疗中，裴洪介绍，晚期胃癌具有高度异质性，传统化疗对其治疗效果不佳，目前标准一线方案围绕着ToGA研究、Checkmate649研究及Orient16研究结果，以HER2和PD-L1表达区分，选择靶向联合化疗或者免疫联合化疗治疗。

“探索晚期胃癌靶向治疗的临床研究众多，但目前进入临床应用的靶向治疗药物仅有抗HER2药物如曲妥珠单抗，以及抗VEGF药物如阿帕替尼。近年来的研究进展使化疗联合免疫治疗成为晚期胃癌的一线标准治疗模式，但这一治疗模式在PD-L1低表达人群中的疗效仍存疑。” 裴洪分析称。

据介绍，在治疗胃癌的靶点中，Her2是第一个也是最重要的一个靶点，在胃癌中的表达率大概是在15%左右。目前，Her2阳性晚期胃癌的一线标准治疗是曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶和铂类化疗；二线治疗以紫杉醇/多西他赛/伊立替康化疗为主，疗效欠佳；三线治疗阿帕替尼、纳武利尤单抗的治疗获益十分有限。

除Her2外，Claudin18.2也是治疗胃癌的重要靶点，其在多个癌组织中的表达呈高度特异性，尤其是胃癌和胰腺癌。在胃癌或胃食管结合部癌中，高达60%的患者检测到Claudin18.2的高度表达。目前，针对Claudin18.2进行癌症治疗的多项免疫疗法已进行开发，包括抗体药、CAR-T和ADC等多种类型，其中最具代表性的为Zolbetuximab、CAR-T制剂CT041和TJ-CD4B。

此外，治疗胃癌的主要靶点还有VEGFR。血管生成是癌症的特征之一，胃癌通常表达高水平的血管内皮生长因子并分泌促血管生成细胞因子，然而，抗血管生成治疗在胃癌的临床实践中的结果一直存在差异。

在胃癌治疗创新药物中，Zolbetuximab是一种针对Claudin 18.2的在研首创单克隆抗体，用于一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者。

裴洪表示，Zolbetuximab有望成为首款针对潜在新靶点Claudin18.2的治疗选择。Zolbetuximab是一种靶向Claudin18.2的首创嵌合IgG1单克隆抗体，通过与胃癌细胞表面的Claudin18.2结合发挥作用。临床前研究表明，这种结合作用随后通过激活两种不同的免疫系统途径——抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和补体依赖性细胞毒性(CDC)诱导癌细胞死亡。

裴洪介绍，Zolbetuximab上市许可申请是基于GLOW和SPOTLIGHT两项III期临床试验结果。其中，GLOW试验评估了Zolbetuximab联合CAPOX对比安慰剂联合CAPOX的疗效。该研究中，中国大陆入组了145名患者。

GLOW试验研究结果显示，Zolbetuximab与CAPOX的组合疗法显著延长了胃癌患者的无进展生存期和总生存期，Zolbetuximab组的无进展生存期为8.2个月，而对照组为6.8个月；中位总生存期为14.4个月，对照组为12.2个月。相比于安慰剂联合CAPOX组，Zolbetuximab与CAPOX联合用药将疾病进展或死亡风险降低了31.3%。Zolbetuximab联合化疗在HER2阴性、Claudin18.2阳性的胃癌患者中显现出突出的效果，有望成为新一款胃癌靶向药物。

“焦点领域”寻找新药机会

在GLOW试验研究中，根据ClinicalTrial网站登记信息，GLOW研究中约1/4的研究中心来自中国，可见中国在该研究中的贡献处于主导地位，也表明此项循证对于中国临床的直接指导价值。同时，裴洪指出，中国参与了Zolbetuximab的全球多中心临床试验，并实现全球同步开发，成为全球首批递交上市申请的国家之一。欧、美、日在5-6月份完成提交，中国也于7月完成提交。

如何将中国患者或医生纳入全球范围进行更前沿的研究方向，使中国患者更早从创新药中获益，裴洪表示，为加速研发，实现创新药的全球同步上市，安斯泰来在中国的研发团队和全球研发团队保持紧密合作，依据ICH E17等相关指导原则，将中国纳入全球多中心临床项目中，以加速新产品在中国的上市注册工作，使得创新药在中国与全球同步上市成为可能。“我们也在努力将中国人群纳入早期临床试验设计中，这将显著缩短中国和全球新药审批时间的差距，尽早惠及中国患者。”

在新药研发的策略方面，裴洪介绍，安斯泰来的研发策略为“焦点领域”，目的是持续寻找创造新药的机会，以解决未满足的医疗需求，尤其是高度未被满足的疾病。具体而言，“焦点领域”的研究策略，是通过聚焦生理机制和治疗手段，确定持续研发新药的机会，将对疾病基础生物学的清晰理解与创新技术平台和治疗方式相结合，然后将其应用于大量未满足需求的疾病。

其中，裴洪指出，首要焦点是焦点领域研究策略中一个特定焦点，在整个焦点领域策略中，优先发展项目与后续项目会多维度呈现以患者利益为中心、以临床价值为导向的清晰药物研发路径。“在这些首要焦点中，我们还对基因和细胞治疗领域进行重大投资。‘焦点领域’的策略将我们从特定疾病领域为中心的研发策略中解放出来，能够结合生物学领域与形态为疾病带来最佳疗效，以未来15到20年时间长度考虑未满足的医疗需求及临床研发的可行性。”

此外，在药物研发过程中，面对患者对创新药的新需求，如何实现“以患者为中心”的临床研发，裴洪表示，安斯泰来遵循“以患者为中心的药物开发方法”，并在首字母缩写PFMD中增加了一个额外的字母D (Delivery)，意为交付，为了使PFMD成为现实，引入所有基础设施和功能非常重要。“如果没有交付，患者只在开发阶段参与，而不是在实际生活中参与，我们会失去了解和解决患者在现实环境中面临挑战的机会，无法平衡治疗与关爱。”

“在药物开发工作完成后，安斯泰来将确保工作的持续，从而实现治疗与关爱的平衡，在新药开发并获得批准后，接下来必须专注于照顾患者。而将‘以患者为中心’的理论付诸实践是一项艰巨的挑战，我们仍在努力提高和改进，这是一个反馈、洞察和建议的持续循环。” 裴洪强调。